Isoforme long du VEGF-A : nouveau facteur de risque de la rétinopathie diabétique
Une équipe de chercheurs d’University College London (UCL) vient de mettre en évidence le rôle que joue le facteur de croissance Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dans les processus d’inflammation, de perméabilité vasculaire et de néo-vascularisation pathologique qui prennent place dans le développement de certaines maladies telles que la rétinopathie diabétique. Dans cette pathologie, la perméabilité des micro-vaisseaux de la rétine augmente, résultant en un phénomène d’ischémie , qui à son tour stimule la production de VEGF et induit la croissance de nouveaux vaisseaux, dans un phénomène de compensation.
L’équipe de l’Institut d’Ophtalmologie, dirigée par le professeur David Shima et qui fait partie du premier réseau d’excellence European Vascular Genomics Network pour les maladies cardiovasculaires financé par l’Union européenne dans le cadre du 6e PCRD, a identifié un nouvel isoforme du VEGF-A issu de l’épissage alternatif de l’ARNm, et nommé isoforme long ou VEGF 164. (La figure ci-dessous montre une modélisation en 3D du VEGF-A). Cet isoforme contient un domaine de liaison à l’héparine au pH extrêmement basic, qui lui confère la capacité d’être déposé dans la matrice extracellulaire et de se lier à l’héparine. Par contraste l’isoforme court, ou VEGF 120, ne contient pas ce domaine et diffuse librement après sécrétion. Les scientifiques ont utilisé des techniques de mutagenèse dirigée pour identifier les acides aminés jouant un rôle critique dans cette activité de liaison à l’héparine, et étudié les conséquences cellulaires et biochimiques lorsqu’ils bloquaient cette interaction. Ils ont ainsi mesuré la capacité des mutants à interagir avec les récepteurs spécifiques au VEGF (VEGFR) et à induire l’expression des gènes endothéliaux et la croissance des micro-vaisseaux. Les résultats obtenus indiquent que les trois aminoacides Arg-13, Arg-14 et Arg-49 semblent être cruciaux pour la liaison de VEGF 164 à l’héparine et l’interaction avec la matrice cellulaire dans les échantillons de tissus étudiés.
Les résultats ont indiqué que les mutants n’influencent pas la croissance des vaisseaux, mais conduisaient, en revanche, à une réduction de l’affinité du VEGF 164 pour le récepteur VEGFR1, suggérant que VEGF 164 pourrait jouer un rôle prédominant dans les processus inflammatoires médiés par le récepteur VEGFR-1 (par comparaison avec les rôles de croissance vasculaire).
Notons en revanche que l’inhibition du VEGF 164 permet au phénomène d’angiogenèse de prendre place de manière organisée et correcte. Selon les scientifiques d’UCL, ces résultats suggèrent que les mutations de la protéine sur les trois acides aminés cités plus hauts se situent dans la région de la protéine responsable de l’activité pro-inflammatoire. Ce facteur de croissance pourrait donc être la cible de nouvelles thérapies à l’avenir.
Sources : European Vascular Genomics Network (EVGN), www.evgn.org ; Journal of Biological Chemistry, J. Biol. Chem., 21/09/07, Vol. 282 (38), pp. 28045-28056, www.jbc.org